“老糊涂”的发病机我赚钱啦理,目前还是“糊涂账”

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原标题:“老糊涂”的发病机理,目前还是“糊涂账”
视觉中国

这位记者张家星

用“扭转潮流”和“寻找另一种方法”来描述近期令人困惑的阿尔茨海默病(AD,也称为阿尔茨海默病)是恰当的

正在开发的新药阿杜卡努马布曾宣布其在阿尔茨海默病临床试验中失败。在几天前重新评估数据后,它相信一些数据可以证明这种药物是有效的。这种转变给背后的假设带来了希望。

11月2日,国家药品监督管理局有条件地批准了轻中度阿尔茨海默病甘露钠胶囊(商品名“9期1期”,代码GV-971)上市注册申请,以改善患者认知功能。这种新型抗阿尔茨海默病药物的研究和开发被认为开辟了一种针对脑肠轴的新的、颠覆性的抗阿尔茨海默病机制。

为什么人们通常称之为“老傻瓜”的广告在机制上令人困惑?为什么当前的假设摇摆不定?治疗阿尔茨海默病的研究方向在哪里?11月4日,《科学技术日报》记者采访了神经科学家、中国科学院院士张旭。

在现象层面谈论机制时,很容易“用一只手抓住胡须和眉毛”。

痴呆症是一种临床表现,但其背后的原因是多种多样的。"β淀粉样蛋白的沉积、缺血或遗传可能导致神经元损伤,最终诱发痴呆."张旭说,但很可能他们背后的机制不一样。

这就像咳嗽、痰、流鼻涕、细菌、病毒和过敏。

一些数据表明,阿尔茨海默病是一种痴呆症。关于阿尔茨海默病的发展有三种假说:淀粉样级联假说、APOE4假说和τ蛋白假说。

淀粉样级联假说是由伦敦大学学院的约翰·约翰·哈代提出的。他认为这种疾病起源于大脑中β淀粉样蛋白的形成,而神经缠结、神经元细胞死亡、记忆力下降和痴呆是淀粉样蛋白对大脑造成的继发性事件。这个假设认为β淀粉样蛋白是疾病的原因。

在过去的20-30年里,针对β淀粉样蛋白的阿尔茨海默病治疗研究都以失败告终。礼来、默克、辉瑞和其他公司在这个领域都失败了。研究发现,许多错误折叠的蛋白质确实存在于阿尔茨海默病患者的神经系统中,从而形成不溶性聚合物。然而,大量的临床研究表明,旨在消除β淀粉样蛋白的实验药物组和安慰剂组之间没有显著差异。人们开始怀疑消除这些蛋白质是否能恢复认知。另一种可能性是β淀粉样蛋白不是诱因,而是结果。

目前,β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病临床诊断的唯一标志,但也有β淀粉样蛋白沉积而无神经变性等症状的病例张旭说,β淀粉样蛋白是病因还是结果还没有最终的结论。

第二个假设与一个名为APOE4的基因有关。假设提出者发现携带APOE4基因会大大增加阿尔茨海默病的风险,携带一个基因拷贝会增加4倍的风险,而携带两个基因拷贝会增加12倍的风险。该基因的高表达将影响大脑中血糖的正常摄入,长期营养摄入不足可能导致疾病。

"缺血可能是痴呆的另一个原因,血管性痴呆,它可能与β淀粉样蛋白没有直接关系."张旭说,“这表明我们应该通过临床现象的进一步诊断来区分痴呆症患者。”

第三种Tau蛋白(微管相关蛋白)假说发现,Tau蛋白的过度磷酸化会导致神经元中缠结的形成,导致微管脱落并影响神经元中神经递质和其他物质的转运,从而导致突触变性和神经元死亡。

先前的研究已经证明τ蛋白的过度磷酸化是第一个涉及大脑海马体的。张旭告诉记者:“在临床诊断过程中,τ蛋白的量可以作为对海马皮质影响的参考指标,可以用来辅助诊断阿尔茨海默病的特征,并为治疗提供相对详细的参考。”

所有关于痴呆和阿尔茨海默病的假设都被统一到一个比较范畴。“用一只手抓住胡须和眉毛”很容易。他们不是非此即彼的关系,而是试图从不同的角度回答同一个问题。“广告只是痴呆症的一种。作为一种代表性疾病,对其病因的研究一直在进行。通过分析许多细节,我们试图恢复这种疾病的系统机制,但我们还没有找到答案。”张旭说,神经退行性疾病有广泛的问题,最终可能不是同一原因。

神经退行性疾病的研究仍处于“盲人触摸图像”阶段

对大脑神经退行性疾病的研究似乎处于“盲人触摸图像”的零散阶段。有没有可能跳出复杂的细节,找到一个轮廓?

所谓的当局是有远见的,旁观者是有远见的。科学家已经开始关注痴呆症以外的病理现象。研究表明,阿尔茨海默病患者大脑中存在异常高水平的炎症因子和相关免疫炎症标志物。这打开了免疫科学和脑科学之间的通道。

虽然目前还不清楚炎症因子是由于阿尔茨海默病后的身体防御还是阿尔茨海默病的原因,米米赚客,但我们可以尝试去除炎症因子,看看它是否能改善认知功能。

在长期的临床实践中,人们逐渐发现许多药物能够通过影响免疫系统来延缓疾病张旭说道。

根据GV-971发明人耿美玉教授和中国科学院上海医学院之前的介绍,GV-971具有独特的抗阿尔茨海默病机制。除了抑制β淀粉样蛋白外,GV-971还可以通过调节肠道菌群来减少脑部炎症反应。该制剂可以针对阿尔茨海默病发病的多个环节,对多个目标施加力,不仅可以针对关键点,还可以考虑全局。

显然,尽管阿尔茨海默病的发病机制仍不确定,但越来越清楚的是,治疗阿尔茨海默病的灵丹妙药不是“单线程”,而是“万能的”。

“近年来,已有研究从理论上证明了GV-971对机体的作用机制,但整个机制仍需进一步研究,尚未绘制出完善的‘接触图’。张旭说,然而,该药物的批准及其在未来的临床应用将为进一步的大规模临床研究提供无限的可能性和广阔的研究方向。

人类破译复杂脑部疾病的研究只向前迈出了一小步。

拆卸还是整合?独立研究还是系统研究?生物医学领域的研究思路一直摇摆不定。哪种思路更适合神经系统疾病的大脑研究和机制分析?

纵观广告的应对策略,我们可以看到,对人的研究已经向前迈出了一小步,并且仍然停留在细分的研究阶段。目前,仍然需要进一步的研究来集中于寻找更新的和确定的标记。

然而,在下一阶段,更大的收益可能出现在系统研究阶段。" GV-971的出现为促进基础研究提供了方向和手段."张旭表示,其功能可能是神经退行性疾病的主要途径,其启示是代谢系统和免疫系统可能通过脑-肠轴的作用影响大脑,具体而详细的机制仍需进一步探索。

“在具体的临床实施中,我们也注意到对阿尔茨海默病的研究应该从临床来源进行细分。在细分数据的基础上,基础研究的进一步探索应在以后进行。”张旭说,只有通过对患者病因的细分,我们才能回答病理过程和正常衰老过程的区别问题。即将推出的中国脑计划(China Brain Program)还将推动公共卫生领域的大规模、多中心调查研究,并从源头上对其进行细分,这将为破解复杂脑部疾病的机制奠定更有方向性、更坚实的理论基础。

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